O czym jest ten artykuł

Większość osób sięgających po psychodeliki lub MDMA bierze jednocześnie jakiś lek. Najczęściej jest to lek przeciwdepresyjny, rzadziej stabilizator nastroju, lek przeciwbólowy czy suplement działający na układ serotoninowy. Pytanie „co się stanie, jeśli połączę to z grzybami, LSD czy MDMA" nie ma jednej odpowiedzi, bo różne klasy leków wchodzą w interakcję na różne sposoby i z różnym poziomem ryzyka. Część kombinacji jedynie osłabia działanie substancji. Część bywa śmiertelna.

Najważniejsze rozróżnienie dotyczy tego, o jaką substancję chodzi. Klasyczne psychodeliki (psilocybina, LSD, DMT, meskalina) działają głównie przez bezpośrednie pobudzenie receptora serotoninowego 5-HT2A. MDMA działa inaczej: wyrzuca serotoninę i noradrenalinę do szczeliny synaptycznej, działając na transportery monoamin. Ta różnica mechanizmu sprawia, że te same leki wpływają na klasyczne psychodeliki i na MDMA odmiennie, a czasem wręcz przeciwnie. Mechanizm działania samych substancji opisuje artykuł o receptorach.

Najobszerniejszym opracowaniem tematu pozostaje przegląd systematyczny Sarparast i współpracowników (2022) w Psychopharmacology, który objął 40 publikacji, w tym 22 badania kliniczne MDMA i 4 badania psilocybiny z udziałem leków psychiatrycznych. Większość liczb w tym artykule pochodzi właśnie z tego przeglądu.

Trzy mechanizmy ryzyka

Interakcje leków z psychodelikami i MDMA układają się w trzy osobne kategorie, których nie należy mylić.

Mechanizm Czego dotyczy najczęściej Skutek
Osłabienie efektu SSRI, SNRI a LSD i MDMA Słabsze lub żadne działanie, ryzyko zwiększania dawki
Nadmiar serotoniny MAOI a MDMA, serotoninergiki a ayahuasca Zespół serotoninowy, przełom nadciśnieniowy, zgon
Obniżenie progu drgawkowego Lit a klasyczne psychodeliki Napady drgawkowe

Jeden lek może działać w więcej niż jednej kategorii. Te trzy osie warto trzymać oddzielnie, bo prowadzą do różnych decyzji.

SSRI i SNRI: najczęściej osłabienie, nie zagrożenie życia

To najczęstsza realna sytuacja: ktoś bierze lek przeciwdepresyjny z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (sertralina, escitalopram, fluoksetyna, paroksetyna, citalopram) lub serotoniny i noradrenaliny (wenlafaksyna, duloksetyna) i zastanawia się nad psychodelikiem.

Przy MDMA efekt jest dobrze udokumentowany i polega na osłabieniu działania. MDMA uwalnia serotoninę, działając jako substrat transportera SERT i wymuszając jej wyrzut. SSRI blokują ten sam transporter, więc MDMA nie ma którędy działać. W badaniach klinicznych zebranych przez Sarparast i wsp. (2022) trzy SSRI (citalopram, fluoksetyna, paroksetyna) osłabiały subiektywne efekty MDMA o około 30 do 80 procent, a efekty fizjologiczne o kilka do kilkunastu procent (paroksetyna silniej, o 40 do 60 procent). SNRI duloksetyna tłumiła zarówno efekty psychiczne, jak i fizjologiczne, mimo że stężenie MDMA we krwi było wtedy wyższe (hamowanie enzymu CYP2D6). Innymi słowy: lek nie pozwala MDMA zadziałać, nawet gdy jego poziom we krwi rośnie.

Przy klasycznych psychodelikach obraz jest bardziej złożony. Dla LSD opisy kliniczne od lat wskazują, że regularne przyjmowanie SSRI wyraźnie osłabia działanie, co opisuje też profil LSD. Dla psilocybiny dane są zaskakujące: w jedynym badaniu z lekiem (Becker i wsp. (2022), randomizowane, podwójnie zaślepione, krzyżowe) zdrowi ochotnicy przez 14 dni przed dawką psilocybiny (25 mg) przyjmowali escitalopram (10 mg przez 7 dni, potem 20 mg przez 7 dni, aby uzyskać stężenie typowe dla osoby leczonej przewlekle). Escitalopram nie osłabił pozytywnego psychodelicznego działania psilocybiny, a jedynie zmniejszył lęk i „lękowe rozpłynięcie ego", złe samopoczucie, działania niepożądane oraz niekorzystne efekty sercowo-naczyniowe. Tłumaczy to mechanizm: psilocybina pobudza receptor 5-HT2A bezpośrednio i nie zależy od transportera SERT, który blokuje lek. To istotna różnica wobec MDMA i wobec potocznego przekonania, że „antydepresanty zawsze gaszą trip".

Najczęstsze realne ryzyko przy łączeniu SSRI z LSD czy MDMA nie jest farmakologiczne, lecz behawioralne. Osłabione działanie skłania do dokładania kolejnych dawek w pogoni za efektem, co prowadzi do nieprzewidywalnego przedawkowania, zwłaszcza gdy lek zostanie nagle odstawiony i wrażliwość receptorów wraca.

Czy SSRI plus MDMA grozi zespołem serotoninowym? Teoretycznie tak, ale dane kliniczne tego nie potwierdzają. Sarparast i wsp. (2022) wskazują, że skoro SSRI blokują transporter i nie dopuszczają do wyrzutu serotoniny przez MDMA, to nie dochodzi do gwałtownego wzrostu serotoniny, który jest sednem zespołu serotoninowego. To nie znaczy, że kombinacja jest obojętna. Analiza zgłoszeń z amerykańskiej bazy działań niepożądanych FAERS Cohen i wsp. (2021) wiązała łączenie części leków przeciwdepresyjnych z rekreacyjnym MDMA z podwyższoną śmiertelnością. Część tego ryzyka wynika prawdopodobnie z eskalacji dawek opisanej powyżej.

Co istotne, ta analiza nie pokazała, że „każdy antydepresant podnosi ryzyko". Spośród 946 zgłoszeń użycia MDMA cztery antydepresanty wiązały się z wyższym ryzykiem zgonu: bupropion (najwyższe, iloraz szans 2,82; 95% CI 1,43–5,96), a także wenlafaksyna, citalopram i sertralina. Jednocześnie paroksetyna, fluoksetyna i mirtazapina wiązały się z ryzykiem niższym. To częściowo podważa proste tłumaczenie „lek hamuje CYP2D6, więc rośnie stężenie MDMA": akurat paroksetyna i fluoksetyna są najsilniejszymi inhibitorami CYP2D6, a mimo to ryzyko przy nich było mniejsze. Autorzy sugerują raczej, że za nadwyżkę zgonów odpowiadają swoiste działania niepożądane konkretnych leków, a nie sama farmakokinetyka MDMA. Dane FAERS to zgłoszenia spontaniczne, niemal zawsze ze współspożyciem innych substancji, więc nie dowodzą związku przyczynowego — pokazują jednak, że ryzyko zależy od konkretnego leku.

MAOI: najgroźniejsza kombinacja

Inhibitory monoaminooksydazy (MAOI) to klasa, przy której kończą się półśrodki. Należą do nich starsze leki przeciwdepresyjne (fenelzyna, tranylcypromina, moklobemid), ale też substancje obecne w ayahuasce.

MAOI blokują enzym rozkładający monoaminy, w tym serotoninę. Gdy w tym stanie do organizmu trafia substancja serotoninergiczna, serotonina nie ma jak zostać rozłożona i jej stężenie rośnie do poziomu toksycznego. W przeglądzie Sarparast i wsp. (2022) to właśnie połączenia MDMA z MAOI (moklobemid, fenelzyna) odpowiadały za większość zgonów opisanych w analizowanych opisach przypadków. Typowy obraz to wysoka gorączka, drgawki i zaburzenia świadomości, czyli objawy zespołu serotoninowego, często śmiertelne.

Zespół serotoninowy to stan zagrażający życiu: wysoka gorączka, sztywność i drżenie mięśni, przyspieszone tętno, pobudzenie, splątanie, drgawki. Rozwija się szybko po połączeniu dwóch lub więcej środków podnoszących serotoninę. Połączenie MAOI z MDMA lub z innym silnym serotoninergikiem jest jedną z najgroźniejszych kombinacji w całej farmakologii rekreacyjnej.

Wątek MAOI jest szczególnie ważny przy DMT, bo ayahuasca z definicji zawiera inhibitor MAO. Beta-karboliny z pnącza Banisteriopsis caapi (harmina, harmalina, tetrahydroharmina) odwracalnie hamują MAO i dopiero to umożliwia doustne działanie DMT. Oznacza to, że każda osoba pijąca ayahuaskę jest czasowo pod działaniem MAOI ze wszystkimi tego konsekwencjami. Szczegóły opisuje profil DMT. Praktyczne skutki:

  • Leki serotoninergiczne (SSRI, SNRI, trójpierścieniowe, tramadol, dekstrometorfan, tryptany, 5-HTP) razem z aktywnym MAOI grożą zespołem serotoninowym. SSRI o długim okresie półtrwania, jak fluoksetyna, wymagają odstawienia z dużym wyprzedzeniem.
  • Pokarmy bogate w tyraminę (dojrzewające sery, peklowane i fermentowane mięsa, niektóre produkty sojowe) przy aktywnym nieodwracalnym MAOI mogą wywołać przełom nadciśnieniowy.
  • 5-MeO-DMT z dowolnym MAOI to połączenie wyjątkowo niebezpieczne, wielokrotnie opisane jako przyczyna ciężkich zatruć i zgonów.

Lit: ryzyko napadów drgawkowych

Lit jest stabilizatorem nastroju stosowanym w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Jego łączenie z klasycznymi psychodelikami to osobna kategoria ryzyka, która nie dotyczy serotoniny, lecz progu drgawkowego.

Najczęściej cytowane dane pochodzą z analizy Nayak i współpracowników (2021) z zespołu Johns Hopkins, opublikowanej w Pharmacopsychiatry. Autorzy przejrzeli relacje z internetu (Erowid, Shroomery, Reddit) opisujące przyjęcie klasycznego psychodeliku razem ze stabilizatorem nastroju. Wynik jest uderzający: spośród 62 relacji o połączeniu litu z psychodelikiem 47 procent dotyczyło napadów drgawkowych, a kolejne 18 procent złych tripów. Dla kontrastu żadna z 34 relacji o lamotryginie (innym stabilizatorze) nie opisywała drgawek.

Litu nie należy łączyć z LSD, psilocybiną ani innymi klasycznymi psychodelikami. W analizie relacji niemal połowa opisów takiego połączenia dotyczyła napadów drgawkowych. To ryzyko ma inną naturę niż zespół serotoninowy i nie znika przy małej dawce psychodeliku.

Te dane mają oczywiste ograniczenia, do których przyznają się sami autorzy: relacje internetowe nie są zweryfikowane klinicznie, brak w nich kontroli dawek i obecny jest błąd selekcji (dramatyczne przebiegi częściej trafiają do sieci). Mimo to zgodność sygnału jest na tyle silna, a konsekwencje na tyle poważne, że połączenie traktuje się jako przeciwwskazane. Potwierdza to też reprezentatywne badanie populacyjne Simonsson i wsp. (2022): wśród osób, które kiedykolwiek używały klasycznego psychodeliku, 1,5 procent zgłosiło napad drgawkowy w związku z jego użyciem, a wśród tych osób niemal połowa przyjmowała wtedy leki przeciwdepresyjne, stabilizatory nastroju lub leczenie substytucyjne. Ryzyko było wyraźnie wyższe u osób z padaczką w wywiadzie osobistym lub rodzinnym.

Inne leki warte uwagi

Poza trzema głównymi klasami kilka substancji zasługuje na osobną uwagę.

  • Bupropion (lek przeciwdepresyjny, stosowany też w rzucaniu palenia) sam obniża próg drgawkowy. W badaniu omawianym przez Sarparast i wsp. (2022) wydłużał i nasilał pozytywne działanie MDMA, a w analizie zgłoszeń FAERS Cohen i wsp. (2021) miał najwyższy ze wszystkich antydepresantów współczynnik ryzyka zgonu przy łączeniu z MDMA (iloraz szans 2,82). Połączenie obciąża prawdopodobnie zarówno próg drgawkowy, jak i układ stymulujący.
  • Stymulanty i leki na ADHD (amfetamina, metylofenidat) łączone z MDMA dają efekt synergiczny w sferze sercowo-naczyniowej: szybsze tętno, wyższe ciśnienie, więcej działań niepożądanych, bez dodatkowych korzyści.
  • Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mają komponent serotoninergiczny i przy MAOI wchodzą w to samo ryzyko co SSRI.
  • Tramadol i dekstrometorfan to często niedoceniane środki serotoninergiczne (i obniżające próg drgawkowy w przypadku tramadolu), istotne zwłaszcza w zestawieniu z MAOI.

Osobna uwaga dotyczy prób „gaszenia" trudnego doznania lekami. W społecznościach internetowych krąży użycie olanzapiny jako „trip terminatora". W analizie FAERS Cohen i wsp. (2021) olanzapina wiązała się z podwyższonym ryzykiem zgonu przy współspożyciu MDMA, a bezpieczeństwo atypowych leków przeciwpsychotycznych w tym zastosowaniu nie jest ustalone. Podobnie benzodiazepiny, choć stosowane w warunkach klinicznych do opanowania skrajnego lęku, w tej samej analizie wiązały się z wyższym ryzykiem zgonu niż współspożyte opioidy czy alkohol. To nie są bezpieczne domowe sposoby na przerwanie trudnego tripu. Sposoby niefarmakologiczne opisuje poradnik dla trip sittera.

Odstawianie leku to też ryzyko

Naturalny wniosek z powyższego, czyli „odstawię lek i będzie bezpiecznie", jest tylko częściowo prawdziwy. Samo odstawienie niesie własne zagrożenia, które łatwo przeoczyć.

Nagłe przerwanie leku przeciwdepresyjnego grozi zespołem odstawiennym oraz nawrotem choroby, którą lek kontrolował. Tu pojawia się też mniej oczywisty problem. Subanaliza badań fazy 2 nad terapią PTSD wspomaganą MDMA, opisana przez Feduccia i wsp. (2021), wykazała, że uczestnicy, którzy niedawno odstawili leki przeciwdepresyjne przed terapią, mieli gorsze wyniki niż osoby ich nieprzyjmujące: 63,6 procent z nich wciąż spełniało kryteria PTSD na koniec badania, wobec 25 procent w grupie bez odstawiania, mimo że odstawienie zakończyli średnio 25 dni przed pierwszą sesją. Sugeruje to, że wpływ leków na efekt terapii sięga głębiej niż doraźna interakcja farmakologiczna i nie znika natychmiast po odstawieniu.

Czego te dane nie rozstrzygają

Stan wiedzy o interakcjach jest słabszy, niż mogłoby się wydawać po stanowczości ostrzeżeń. Trzeba trzymać w głowie kilka ograniczeń.

Badania kliniczne zebrane przez Sarparast i wsp. (2022) prowadzono na młodych, zdrowych ochotnikach, którym lek podawano zwykle jednorazowo lub przez najwyżej dwa tygodnie. To nie odzwierciedla sytuacji osoby przyjmującej lek codziennie od lat, u której receptory są przewlekle zmienione. Dane o licie i o części najgroźniejszych połączeń pochodzą z opisów przypadków i z relacji internetowych, a nie z badań kontrolowanych. Przegląd celowo pominął LSD, ayahuaskę, DMT i meskalinę, skupiając się na MDMA i psilocybinie, więc o klasycznych psychodelikach poza psilocybiną wiadomo jeszcze mniej. Wreszcie cały obszar interakcji z lekami spoza psychiatrii (kardiologicznymi, przeciwpadaczkowymi, hormonalnymi) pozostaje praktycznie niezbadany w tym kontekście.