Mikrodawkowanie a efekt placebo

O jakiej pracy mowa

Balázs Szigeti i współpracownicy z Imperial College London opublikowali w eLife (2 marca 2021) wyniki badania, które sprawdziło, czy mikrodawkowanie psychodelików daje korzyści wykraczające poza efekt placebo. Mikrodawkowanie to regularne przyjmowanie niewielkich dawek (rzędu 10–20% dawki rekreacyjnej, np. 10–15 µg LSD), które nie wywołują halucynacji, a mimo to mają według relacji poprawiać samopoczucie, kreatywność i funkcje poznawcze. Problem w tym, że dotychczasowe dowody pochodziły albo z anegdot, albo z badań obserwacyjnych bez grupy kontrolnej, a więc z konstrukcji, które z założenia nie potrafią oddzielić działania substancji od oczekiwań.

Praca jest istotna z dwóch powodów. Po pierwsze, to największe badanie z kontrolą placebo nad jakimkolwiek psychodelikiem opublikowane do tamtej pory. Po drugie, posłużono się w niej nowatorską metodą „samozaślepienia" (self-blinding): uczestnicy sami, bez nadzoru klinicznego i bez substancji dostarczanej przez badaczy, wprowadzali do własnej praktyki mikrodawkowania kontrolę placebo i randomizację. Dzięki temu zespół zebrał dużą próbę za ułamek kosztu badania klinicznego.

Jak działa samozaślepienie

Najciekawszym elementem pracy jest sama metoda. Uczestnicy używali własnego psychodeliku (LSD, analogu LSD lub grzybów z psilocybiną), w dawce, którą i tak by przyjęli. Procedura wyglądała tak: przygotowywali nieprzezroczyste kapsułki, część z mikrodawką w środku, część pustych jako placebo, identycznych z wyglądu. Tygodniowe zestawy kapsułek pakowano do kopert oznaczonych kodami QR, których człowiek nie potrafi odczytać. Koperty tasowano, a następnie półlosowy proces losowania wybierał cztery z nich na cztery tygodnie okresu dawkowania.

Klucz do rozszyfrowania, która koperta zawierała mikrodawki, a która placebo, miał wyłącznie zespół badawczy. Uczestnik skanował kod QR, lecz sam nie wiedział, co właśnie zażył. Po zakończeniu badania kody pozwalały badaczom odtworzyć przydział grup, mimo że randomizacja odbyła się bez ich fizycznego udziału. To pomysłowe rozwiązanie problemu, który zwykle czyni badania nad mikrodawkowaniem nieosiągalnie drogimi: kontrola placebo bez kliniki, leku z apteki i personelu na miejscu.

Jak zaprojektowano badanie

Losowanie przydzielało każdego uczestnika z równym prawdopodobieństwem do jednej z trzech grup, różniących się liczbą tygodni z mikrodawką w czterotygodniowym okresie dawkowania. W tygodniu z dawką przyjmowano dwie mikrodawki, co dawało 0, 4 lub 8 mikrodawek łącznie. Co istotne, nawet w grupie mikrodawek część kapsułek była placebo, a same dawki przypadały na różne dni tygodnia, co dodatkowo utrudniało odgadnięcie przydziału.

Pomiary podzielono na trzy poziomy czasowe, zależnie od tego, jak długo działający efekt miały uchwycić.

Pierwszorzędowym celem było sprawdzenie, czy mikrodawkowanie daje lepsze wyniki niż placebo na skalach psychologicznych i poznawczych. Dodatkowo uczestnicy zgadywali codziennie i co tydzień, czy zażyli mikrodawkę, czy placebo. To zgadywanie okazało się kluczem do interpretacji całości.

Jakie skale zastosowano

Wszystkie narzędzia to standaryzowane, wielokrotnie walidowane kwestionariusze samoopisowe lub testy poznawcze, używane rutynowo w psychologii i psychiatrii.

Co wyszło

Patrząc tylko na zmianę w czasie w grupie mikrodawek, wynik zdawał się potwierdzać anegdoty. Względem punktu wyjścia poprawił się dobrostan (RPWB: +4,2; p = 0,04), uważność (CAMS: +2,4; p < 0,001), satysfakcja z życia (SWL: +1,2; p = 0,04), spadła paranoja (GPTS: −5,0; p < 0,001) i neurotyczność, a wzrosła otwartość. Problem w tym, że grupa placebo poprawiła się równolegle: uważność i paranoja zmieniły się istotnie również u osób biorących wyłącznie puste kapsułki.

Decydujące jest porównanie między grupami, a tu nie stwierdzono żadnej istotnej różnicy na żadnej skali, ani w 5., ani w 9. tygodniu. Na testach poznawczych, mniej podatnych na subiektywne nastawienie niż samoopis, grupa mikrodawek nie poprawiła się nawet względem punktu wyjścia.

Pozostały jeszcze efekty ostre i po-ostre. W pierwszej analizie, bez uwzględnienia zgadywania, kilka z nich było istotnych: ostry afekt (PANAS), intensywność działania, nastrój, energia i kreatywność w dniu dawki oraz obniżony lęk (STAIT) na koniec tygodni z mikrodawką. Wielkości efektu były jednak małe (Cohen's d < 0,3 wszędzie poza intensywnością działania, gdzie d = 0,58).

Dlaczego to jednak placebo

Tu zaczyna się najważniejsza część analizy. Uczestnicy zgadywali zawartość kapsułki poprawnie w 72% przypadków, znacznie powyżej poziomu losowego (63%, bo proporcja placebo do mikrodawek w kopertach wynosiła 3:1 i była im znana). Innymi słowy, zaślepienie pękało: spora część osób wiedziała lub trafnie podejrzewała, co zażyła. Dawka miała tu znaczenie, bo próg, powyżej którego trafność przewyższała przypadek, oszacowano na 12 µg LSD, niemal dokładnie jak 13 µg w niezależnym badaniu kontrolowanym Bershad i wsp. (2019).

Gdy do modeli dodano zmienną „co uczestnik zgadywał", wszystkie różnice między mikrodawką a placebo zniknęły (poza jedną: intensywnością działania). Żeby wykluczyć, że to artefakt statystyczny, zespół podzielił dane na cztery warstwy według tego, co realnie zażyto i co uczestnik zgadywał. Wynik był jednoznaczny: gdy zgadywanie pozostawało stałe, zmiana realnej zawartości kapsułki nie robiła różnicy (poza intensywnością). Gdy realna zawartość pozostawała stała, a zmieniało się przekonanie uczestnika, różnice były istotne w 21 z 22 porównań, zawsze na korzyść „wierzę, że to mikrodawka".

Najmocniej obrazują to e-maile od uczestników grupy placebo, którzy po otwarciu nieużytych kopert ze zdumieniem odkrywali, że przez całe badanie brali puste kapsułki: „Pusta pigułka z silną wiarą i intencją robi niemal wszystko". Cytowane przez autorów relacje opisują żywsze kolory i głębsze skupienie wytworzone wyłącznie oczekiwaniem.

Jak to czytać

Wniosek autorów jest ostrożny i właśnie dlatego mocny: badanie potwierdza, że mikrodozerzy realnie czują się lepiej (poprawa od punktu wyjścia jest prawdziwa), ale ta poprawa nie wynika z farmakologicznego działania substancji, lecz z efektu placebo. To nie znaczy, że ludzie „udają" albo że korzyść jest nieprawdziwa, bo poprawa samopoczucia jest odczuwana realnie. Znaczy, że tę samą poprawę daje przekonanie, że bierze się mikrodawkę.

Autorzy sami stawiają kontrargument: grupa mikrodawek poprawiła się na wszystkich skalach mocniej niż placebo, tyle że nieistotnie. Może badanie było zbyt małe (underpowered)? Policzyli więc, ilu uczestników trzeba by, aby zaobserwowana różnica okazała się istotna: 1508 osób dla dobrostanu, 1638 dla uważności, aż 4918 dla satysfakcji z życia. Nawet gdyby taka różnica istniała, jest tak mała (na skali dobrostanu odpowiada zmianie odpowiedzi przy jednym z 42 stwierdzeń), że trudno uznać ją za klinicznie znaczącą lub wartą kosztu interwencji. Osobne analizy podprób z najniższym dobrostanem i najwyższą neurotycznością dały ten sam wynik: brak różnic między grupami.

Dlaczego to ważne

Praca jest jednym z najczęściej cytowanych argumentów w sporze o mikrodawkowanie, bo po raz pierwszy zmierzyła jego skumulowane efekty z prawdziwą kontrolą placebo i na dużej próbie. Wcześniejsze kontrolowane badania, jak Bershad i wsp. (2019), dotyczyły pojedynczej dawki u garstki osób; badania obserwacyjne miały próby liczne, ale bez grupy kontrolnej. Szigeti i wsp. połączyli oba atuty.

Drugi, szerszy wkład to sama metoda. Samozaślepiona nauka obywatelska kosztowała około 0,5–1% odpowiednika klasycznego badania klinicznego, a mimo to zachowała randomizację i kontrolę placebo. Autorzy proponują ją jako tani filtr wstępny dla innych modnych zjawisk, w których oczekiwania i presja społeczna mogą produkować fałszywie pozytywne wyniki: olejków CBD, nootropików, suplementów. Dla samego mikrodawkowania płynie z niej konkretna lekcja projektowa: niska dawka prawdopodobnie nie zadziała ponad placebo, a wysoka grozi pęknięciem zaślepienia, więc przyszłe badania będą musiały rozwiązać ten dylemat, na przykład używając aktywnego placebo. Szersze tło tej dynamiki opisuje artykuł o set i setting, bo to właśnie oczekiwania i kontekst okazały się tu czynnikiem decydującym.