O jakiej pracy mowa

Cindy Meston i Boris Gorzalka z Department of Psychology University of British Columbia opublikowali w Journal of Psychoactive Drugs (1992) obszerny, czterdziestostronicowy przegląd poświęcony jednemu zagadnieniu: jaką rolę w seksualności człowieka odgrywa serotonina (5-HT). Praca powstała, zanim seksualne skutki uboczne leków z grupy SSRI stały się wiedzą podręcznikową, i do dziś bywa przywoływana jako jedno z pierwszych całościowych ujęć tematu. Cindy Meston rozwinęła ten kierunek w kolejnych dekadach i stała się jedną z czołowych badaczek fizjologii reakcji seksualnej, zwłaszcza u kobiet.

Główna teza: działanie serotoniny na seks nie ma jednego kierunku. Zależy od tego, który podtyp receptora zostaje pobudzony. Autorzy argumentują, że receptory 5-HT1A i 5-HT2 pełnią rolę ułatwiającą: ich agoniści nasilają reakcje seksualne, a antagoniści je osłabiają.

Dlaczego akurat serotonina

Do początku lat 90. seksualne skutki uboczne leków tłumaczono głównie trzema mechanizmami: adrenergicznym, antycholinergicznym i dopaminergicznym. Każdy z nich ma sensowne uzasadnienie. Układ współczulny (adrenergiczny) bierze udział w wytrysku, blokada przekaźnictwa cholinergicznego upośledza odruchy potrzebne do erekcji i nawilżenia, a dopamina od dawna uchodzi za „napęd" motywacji i pożądania. W tym obrazie brakowało miejsca dla serotoniny, mimo że spora część leków zmieniających nastrój działa właśnie na nią.

Meston i Gorzalka potraktowali to jako lukę. Zauważyli, że substancje silnie zmieniające przekaźnictwo serotoninergiczne regularnie zmieniają też funkcje seksualne, a mimo to serotonina rzadko trafiała do wyjaśnień. Punktem wyjścia przeglądu było więc pytanie odwrotne do typowego: nie „jak dany lek psuje seks", lecz „co wspólny mianownik tych leków, czyli wpływ na serotoninę, mówi o samej fizjologii seksu". Czym różnią się role poszczególnych neuroprzekaźników i ich receptorów, porządkuje przewodnik po receptorach w mózgu.

Czas publikacji nadał tej pracy dodatkową wagę. Powstała na progu ery SSRI: fluoksetyna (Prozac) weszła na rynek pod koniec lat 80., a w latach 90. leki z tej grupy stały się najczęściej przepisywanymi antydepresantami. Wraz z ich rozpowszechnieniem zaczęły masowo napływać zgłoszenia zaburzeń seksualnych, a przegląd dostarczył gotowych ram, w których dało się te obserwacje uporządkować.

Co autorzy przeanalizowali

Przegląd jest narracyjny, nie systematyczny, i opiera się na metodzie wnioskowania wstecznego. Autorzy zebrali dwie pule danych: badania na zwierzętach z substancjami wiążącymi się wybiórczo z poszczególnymi podtypami receptora serotoninowego oraz piśmiennictwo o lekach, które jednocześnie zmieniają aktywność serotoninergiczną mózgu i ludzkie zachowania seksualne. Z tego, jak konkretny związek przesuwa funkcję seksualną, próbowali wnioskować, co w danym miejscu robi serotonina.

Słabość tej metody autorzy nazwali wprost: u ludzi przeprowadzono wtedy niewiele badań z substancjami selektywnymi wobec konkretnych receptorów serotoninowych. Większość leków używanych jako „sonda" działała na kilka układów naraz, więc czysty wkład serotoniny trudno było wyodrębnić. W rezultacie dużą część wniosków o człowieku trzeba było wspierać modelami zwierzęcymi, w których da się podać związek selektywny i zmierzyć konkretne elementy zachowania kopulacyjnego. W modelach gryzoni mierzono na przykład częstość prób krycia, wskakiwań i intromisji u samców oraz postawę lordozy u samic, czyli zachowania, które dają się policzyć i porównać po podaniu konkretnego agonisty lub antagonisty.

Pożądanie, pobudzenie, orgazm: nie jedna oś

Kluczowe dla czytania tej pracy jest to, że „reakcja seksualna" nie jest pojedynczą wielkością. Składa się co najmniej z pożądania (popędu), pobudzenia fizjologicznego (erekcja, nawilżenie) oraz orgazmu i ejakulacji. Substancja serotoninergiczna może działać na te elementy w różnych, czasem przeciwnych kierunkach: typowy obraz przy lekach silnie podnoszących serotoninę to opóźniony lub zniesiony orgazm przy względnie zachowanej zdolności do erekcji. To właśnie dlatego pytanie „czy serotonina pomaga, czy szkodzi" jest źle postawione. Sensowna odpowiedź wymaga wskazania, o który element reakcji i o który receptor chodzi.

To rozróżnienie ma bezpośrednie przełożenie na klinikę. Pacjent skarżący się na „problemy seksualne" po leku może mieć na myśli spadek ochoty, trudność z osiągnięciem podniecenia albo niemożność dojścia do orgazmu, a to są trzy różne mechanizmy, które mogą wymagać różnych rozwiązań. Przegląd Meston i Gorzalki dostarcza języka, w którym te przypadki da się od siebie odróżnić, zamiast wrzucać je do jednego worka.

Co ciekawe, na opóźnieniu orgazmu opiera się też jedno z nielicznych pożądanych zastosowań tego efektu. Zdolność SSRI do odwlekania ejakulacji bywa wykorzystywana w leczeniu przedwczesnego wytrysku, gdzie skutek uboczny u jednych pacjentów staje się działaniem terapeutycznym u innych. To dobitnie pokazuje, że „hamowanie" nie jest po prostu uszkodzeniem funkcji, lecz przesunięciem jednej z jej osi, które w odpowiednim kontekście może być pożądane.

Co z tego wyszło

W modelach zwierzęcych, na których w dużej mierze opierał się przegląd, serotonina raz ułatwiała, raz hamowała zachowania seksualne. Rozstrzygał podtyp pobudzonego receptora, a nie sam wzrost lub spadek poziomu neuroprzekaźnika.

Szerokie, nieselektywne podniesienie poziomu serotoniny w mózgu daje wypadkowo efekt hamujący: spadek pożądania, opóźniony lub zablokowany orgazm. To dokładnie ten obraz, który kilka lat później stał się podręcznikowym opisem zaburzeń seksualnych przy SSRI.

Autorzy poszli jednak dalej i zwrócili uwagę, że wypadkowe hamowanie nie znaczy, że serotonina jest po prostu „hamulcem". Na poziomie pojedynczych receptorów kierunek się odwraca. Z analizowanego piśmiennictwa wynikało, że dwa podtypy działają u ludzi ułatwiająco:

  • 5-HT1A — agoniści nasilają reakcje seksualne, antagoniści je osłabiają; w modelach zwierzęcych pobudzenie tego receptora sprzyja zachowaniom kopulacyjnym samców;
  • 5-HT2 — w ówczesnej nomenklaturze, zanim grupę tę podzielono na podtypy, obowiązywał ten sam wniosek: aktywacja tego receptora sprzyja reakcjom seksualnym.

Wniosek był więc dwupoziomowy: to, co na poziomie całego mózgu wygląda jak tłumienie seksu przez serotoninę, na poziomie receptorów okazuje się zależne od podtypu. Pozorna sprzeczność znika, gdy uświadomić sobie, że całkowite stężenie serotoniny pobudza wszystkie receptory naraz, a wypadkowy efekt jest sumą działań o przeciwnych znakach. Czym są receptory 5-HT1A i 5-HT2 oraz jak mają się do innych celów serotoniny, opisuje sekcja o układzie serotoninowym.

Jak to czytać

To praca z 1992 roku i należy ją czytać w realiach swojej epoki. Po pierwsze, systematyka receptorów serotoninowych została później doprecyzowana: grupę „5-HT2" rozdzielono na podtypy 2A, 2B i 2C, a receptor opisywany wcześniej jako 5-HT1C przeklasyfikowano do 5-HT2C. Dzisiejsze prace przypisują receptorowi 5-HT2C raczej działanie hamujące wobec funkcji seksualnych, więc ogólne „5-HT2 ułatwia" z tego przeglądu trzeba odnosić do ówczesnego, mniej rozdzielonego nazewnictwa. Ta korekta nie obala głównej tezy, ale pokazuje, że niektóre szczegóły z 1992 roku domagają się dziś przeformułowania.

Po drugie, samo wnioskowanie wsteczne ma granice. Jeśli lek działa równocześnie na serotoninę, noradrenalinę i receptory cholinergiczne, przypisanie zmiany funkcji seksualnej akurat serotoninie jest interpretacją, nie pomiarem. Po trzecie, przegląd w niewielkim stopniu rozdziela różnice między płciami i nie zajmuje się systematycznie rolą oczekiwań (efekt placebo), które w seksuologii bywają duże. Po czwarte, przeniesienie wyników z modeli gryzoni na ludzką seksualność jest samo w sobie założeniem: lordoza samicy szczura i ludzkie pożądanie to zjawiska tylko częściowo porównywalne.

Wnioski opierają się w dużej mierze na danych zwierzęcych, bo selektywnych badań u ludzi było wtedy mało. Sami autorzy podkreślali, jak niewiele wiadomo o roli serotoniny w ludzkiej seksualności. To przegląd narracyjny: porządkuje i interpretuje literaturę, ale nie dostarcza kontrolowanych liczb, których oczekiwałby klinicysta.

Dlaczego to ważne

Ten przegląd jest biologicznym szkieletem dla całego wątku „substancje a seks". Najlepiej widać to na trzech przykładach.

SSRI. Leki przeciwdepresyjne z tej grupy szeroko podnoszą poziom serotoniny, a wypadkowy efekt takiego podniesienia jest hamujący. To tłumaczy, dlaczego zaburzenia seksualne (spadek libido, opóźniony lub zniesiony orgazm) należą do najczęstszych i najlepiej opisanych skutków ubocznych SSRI. Era tych leków, która nastała tuż po publikacji przeglądu, w praktyce potwierdziła nacisk autorów na serotoninę. Co więcej, model „zależy od receptora" przewidział też, dlaczego niektóre leki o odmiennym profilu, jak działające na receptory inaczej niż czyste SSRI, w mniejszym stopniu psują funkcje seksualne.

MDMA. Substancja ta wywołuje masywny wyrzut serotoniny (obok dopaminy), uwalniając ją przez transporter SERT. Serotoninowe hamowanie orgazmu i erekcji nakłada się tu na wzrost pożądania i silne poczucie bliskości emocjonalnej. Stąd powtarzany opis: pożądanie i intymność w górę, erekcja i orgazm pod kreską, „love drug, nie sex drug". To podręcznikowa ilustracja głównej tezy przeglądu, bo różne elementy reakcji seksualnej przesuwają się tu jednocześnie w przeciwne strony. Mechanizm uwalniania serotoniny przez MDMA opisuje sekcja o transporterach monoamin.

Klasyczne psychodeliki. LSD, psylocybina czy meskalina działają głównie jako agonisty receptora 5-HT2A, czyli akurat tego ramienia układu serotoninowego, które przegląd zaliczał do ułatwiających. Z tej zbieżności nie wynika jednak prosta teza „psychodeliki poprawiają seks": ich wpływ na funkcje seksualne jest słabo przebadany i silnie zależny od kontekstu, a sam receptor 5-HT2A odpowiada przede wszystkim za efekty percepcyjne. To raczej ilustracja, jak ten sam neuroprzekaźnik przez różne receptory prowadzi do skrajnie różnych skutków.

Najtrwalszy wkład Meston i Gorzalki jest więc pojęciowy. Zamiast pytać, czy serotonina jest dla seksu dobra, czy zła, każą pytać o konkretny receptor i o konkretny element reakcji seksualnej. To samo rozróżnienie organizuje dziś myślenie o lekach, które poprawiają jedną oś, psując drugą. Więcej o rodzinach receptorów i o tym, na co działają poszczególne substancje, w osobnym tekście o receptorach w mózgu.