O jakiej pracy mowa

Alan Davis i współpracownicy z Johns Hopkins opublikowali w JAMA Psychiatry (1 maja 2021) wyniki badania nad psylocybiną u osób z dużą depresją. Wcześniejsze prace tego ośrodka dotyczyły węższych grup: pacjentów onkologicznych z lękiem i depresją oraz osób z depresją lekooporną. Tutaj po raz pierwszy interwencję sprawdzono na pacjentach z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego (MDD) z ogólnej populacji, w schemacie z randomizacją i grupą kontrolną.

Konstrukcja kontroli jest tu nietypowa i decyduje o tym, jak czytać wyniki. Zamiast porównać psylocybinę z placebo lub z innym lekiem, badacze użyli grupy oczekującej (waiting list control): część uczestników rozpoczynała leczenie od razu, a część dopiero po ośmiu tygodniach. Przez te osiem tygodni grupa oczekująca służyła jako punkt odniesienia, pokazując, jak zmieniają się objawy bez interwencji.

Najważniejsze liczby: 27 osób z dużą depresją, randomizacja do leczenia natychmiastowego (n=15) lub odroczonego o 8 tygodni (n=12). Dwie sesje psylocybiny (20 i 30 mg/70 kg) z psychoterapią wspierającą. Pierwszorzędowa miara: GRID-HAMD. Efekt bardzo duży (Cohen d = 2,5 i 2,6; p < 0,001), ale badanie było otwarte, bez zaślepienia.

Dwa sposoby na grupę kontrolną

Klasyczna kontrola w badaniu leku to placebo: jedna grupa dostaje substancję czynną, druga obojętną, a żadna nie wie, co przyjęła. Przy psychodeliku takie zaślepienie jest praktycznie niewykonalne, bo uczestnik po kilku minutach orientuje się, czy substancja działa. Davis i współpracownicy obeszli ten problem inaczej: nie udawali, że da się zaślepić sesję psylocybiny, tylko wprowadzili opóźnienie.

Mechanika była prosta. Wszyscy uczestnicy mieli docelowo przejść identyczne leczenie, ale losowanie decydowało o jego terminie. Grupa natychmiastowa zaczynała od razu, grupa odroczona czekała osiem tygodni — wypełniając przez ten czas te same kwestionariusze — i dopiero potem przechodziła taką samą interwencję. Porównanie objawów między grupami w tym samym momencie kalendarza pokazywało więc różnicę między „po leczeniu" a „przed leczeniem", przy zachowaniu losowego przydziału.

To rozwiązanie ma jedną zaletę i jedną poważną wadę. Zaleta: randomizacja i grupa odniesienia odróżniają tę pracę od zwykłej serii przypadków. Wada: grupa oczekująca nie kontroluje efektu placebo ani oczekiwań. Osoba, która wie, że właśnie dostała psylocybinę w troskliwie zaaranżowanej sesji, ma zupełnie inne nastawienie niż osoba, której kazano czekać. Część poprawy może wynikać z samego faktu bycia leczonym, a nie z działania substancji.

Jak zaprojektowano badanie

Do badania włączono 27 dorosłych (21–75 lat) z rozpoznaniem dużej depresji, w danym momencie nieprzyjmujących leków przeciwdepresyjnych, bez historii zaburzeń psychotycznych, poważnej próby samobójczej ani hospitalizacji psychiatrycznej. Wyjściowe nasilenie depresji było znaczne: średni wynik GRID-HAMD wynosił 22,8 punktu (próg włączenia ≥17). Większość stanowiły kobiety (16 z 24 w analizowanej populacji), średni wiek to około 40 lat. Interwencję ukończyło 24 z 27 osób (89%).

Leczenie składało się z dwóch sesji z psylocybiną podawaną w przeliczeniu na masę ciała: pierwsza dawka 20 mg/70 kg, druga 30 mg/70 kg. Sesje osadzono w około jedenastu godzinach psychoterapii wspierającej, obejmującej przygotowanie przed sesjami i integrację po nich. To istotny element: w tej linii badań psylocybina nie jest podawana sama, lecz jako część ustrukturyzowanej opieki psychologicznej.

Grupa natychmiastowa (n=15) Grupa odroczona (n=12)
Start leczenia Od razu po randomizacji Po 8 tygodniach oczekiwania
Sesje psylocybiny 2 × (20, potem 30 mg/70 kg) Takie same, po okresie oczekiwania
Psychoterapia wspierająca ~11 godzin ~11 godzin
Rola w analizie Warunek leczony Kontrola w trakcie oczekiwania

Pierwszorzędową miarą było nasilenie depresji w skali GRID-HAMD, oceniane przez niezależnych klinicystów (a nie samego pacjenta), w tygodniach 5 i 8 od włączenia. Dla grupy natychmiastowej odpowiadało to tygodniom 1 i 4 po zakończeniu interwencji. Drugorzędowo śledzono samoocenę objawów w skali QIDS-SR, w tym pomiar już dzień po pierwszej sesji.

Co wyszło

Różnica między grupami była wyraźna. W grupie leczonej natychmiast nasilenie depresji spadło z poziomu ciężkiego do łagodnego, podczas gdy w grupie oczekującej pozostało praktycznie bez zmian. Wielkość efektu była bardzo duża, znacznie powyżej tego, co zwykle obserwuje się przy lekach przeciwdepresyjnych.

Miara Grupa natychmiastowa Grupa odroczona Efekt
GRID-HAMD, tydzień 1/5 8,0 23,8 Cohen d = 2,5 (95% CI 1,4–3,5); p < 0,001
GRID-HAMD, tydzień 4/8 8,5 23,5 Cohen d = 2,6 (95% CI 1,5–3,7); p < 0,001

Drugorzędowe miary potwierdzały obraz i dodawały do niego szybkość działania. W samoocenie QIDS-SR objawy spadły gwałtownie już dzień po pierwszej sesji (z 16,7 do 6,3 punktu) i utrzymały się na niskim poziomie przez cały okres obserwacji, do czwartego tygodnia po interwencji. W całej próbie 71% uczestników reagowało na leczenie (spadek wyniku GRID-HAMD o co najmniej połowę) zarówno w tygodniu 1, jak i 4, a w remisji znalazło się 58% osób w tygodniu 1 i 54% w tygodniu 4. Jak na grupę z długotrwałą, umiarkowaną do ciężkiej depresją są to odsetki wysokie.

Jak to czytać

Najmocniejszą stroną badania jest skala i tempo efektu, najsłabszą: sposób jego kontrolowania. Wielkość efektu rzędu d = 2,5 brzmi spektakularnie, ale właśnie ta liczba wymaga ostrożności. Powstała z porównania osób świadomie leczonych psylocybiną z osobami, którym kazano czekać, a więc zawiera w sobie nie tylko działanie substancji, lecz także efekt oczekiwań, zaangażowania i kilkunastu godzin uważnej opieki psychologicznej.

Badanie było otwarte (bez zaślepienia), a kontrolę stanowiła grupa oczekująca, nie placebo ani aktywny lek. Taki schemat nie pozwala oddzielić działania psylocybiny od efektu oczekiwań i intensywnego wsparcia psychoterapeutycznego. Do tego dochodzi mała próba (27 osób) i rekrutacja w dużej mierze przez zgłoszenia własne, co sprzyja udziałowi osób przychylnych psychodelikom. Podawane wielkości efektu należy traktować jako górną granicę, prawdopodobnie zawyżoną względem warunków rygorystycznej kontroli.

Warto zestawić tę pracę z opublikowanym niedługo później badaniem Carhart-Harrisa i współpracowników (2021), które porównało psylocybinę z escitalopramem w schemacie z podwójnie ślepą próbą. Tam, gdzie kontrola była rygorystyczna, różnica na pierwszorzędowym punkcie końcowym przestała być istotna statystycznie. To dobra ilustracja zasady, że im słabsza kontrola, tym większy zwykle obserwowany efekt. Omówienie tej pracy jest osobno: psylocybina vs. escitalopram.

Profil bezpieczeństwa i dlaczego to ważne

Interwencję na ogół dobrze tolerowano, bez poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie obserwacji. Przy interpretacji warto pamiętać o kryteriach włączenia, które celowo wykluczały osoby z historią psychozy, poważnych prób samobójczych i hospitalizacji psychiatrycznej. Profil bezpieczeństwa dotyczy więc populacji wyselekcjonowanej, a nie ogółu pacjentów z depresją.

Znaczenie tej pracy leży w rozszerzeniu zakresu, a nie w sile dowodu. Wcześniej dane o przeciwdepresyjnym działaniu psylocybiny pochodziły głównie od pacjentów onkologicznych (psylocybina u pacjentów onkologicznych) i z badań nad depresją lekooporną. Davis i współpracownicy pokazali ten sam wzorzec (szybką i dużą redukcję objawów po dwóch sesjach) u osób z „zwykłą" dużą depresją z ogólnej populacji. Sam projekt był jednak zbyt mały i zbyt słabo kontrolowany, by cokolwiek przesądzać. Jego rolą było uzasadnienie większych badań z lepszą kontrolą, a nie ogłoszenie, że psylocybina leczy depresję. To samo badanie posłużyło później za podstawę obserwacji długoterminowej, która sprawdziła, ile z efektu utrzymuje się po roku.