O jakiej pracy mowa

Kirsten Cherian, Nolan Williams i współpracownicy ze Stanford opublikowali w Nature Medicine (styczeń 2024) prospektywne badanie obserwacyjne ibogainy u weteranów sił specjalnych z urazowym uszkodzeniem mózgu. Trzydziestu mężczyzn przeszło zabieg według protokołu MISTIC (Magnesium–Ibogaine: the Stanford Traumatic Injury to the CNS), w którym ibogainę podaje się razem z magnezem mającym chronić serce.

Punktem wyjścia jest problem bez zatwierdzonego leczenia. Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), często skutek fal uderzeniowych z eksplozji, jest u weteranów sił specjalnych częstą przyczyną przewlekłej niepełnosprawności, PTSD, depresji i podwyższonego ryzyka samobójstwa. Nie istnieje lek zatwierdzony przez FDA na przewlekłe następstwa bojowego TBI. Część weteranów szuka więc pomocy poza systemem, wyjeżdżając na zabiegi ibogainą do klinik za granicą. To badanie zebrało takie doświadczenia w kontrolowany naukowo pomiar.

Najważniejsze liczby: 30 weteranów sił specjalnych (sami mężczyźni), przewaga łagodnego TBI; 23 z PTSD, 15 z depresją, 14 z zaburzeniem lękowym. Pojedynczy zabieg: średnio 12,1 mg/kg ibogainy doustnie z magnezem. Niepełnosprawność (WHODAS 2.0) spadła z 30,2 punktu przed zabiegiem do 5,1 po miesiącu (Cohen d = 2,20). Po miesiącu wielkość efektu przekroczyła 2,0 dla PTSD, depresji i lęku. Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych.

Jak zaprojektowano badanie

To badanie obserwacyjne, a nie próba z randomizacją, i tak trzeba je czytać. Weterani sami decydowali się na wyjazd na zabieg do kliniki w Meksyku, gdzie ibogaina jest legalnie dostępna (w USA figuruje w Schedule I). Zespół Stanford nie podawał substancji; prowadził ustrukturyzowane pomiary przed zabiegiem, bezpośrednio po nim oraz miesiąc później, oraz zapewniał magnezową część protokołu jako zabezpieczenie kardiologiczne. Obok samej ibogainy uczestnicy korzystali w klinice z terapii komplementarnych.

Do badania weszło 30 z 34 wstępnie ocenianych weteranów, w okresie od listopada 2021 do września 2022. Każdy otrzymał pojedynczą doustną dawkę ibogainy, średnio 12,1 mg/kg masy ciała, wraz z magnezem.

Ibogaina u weteranów sił specjalnych z urazowym uszkodzeniem mózgu
Pojedynczy zabieg ibogainą z magnezem według protokołu MISTIC.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana niepełnosprawności w skali WHODAS 2.0 od poziomu wyjściowego do momentu bezpośrednio po zabiegu. Drugorzędowo mierzono WHODAS po miesiącu oraz nasilenie trzech zespołów objawów za pomocą narzędzi ocenianych przez klinicystę: PTSD (CAPS-5), depresji (MADRS) i lęku (HAM-A). Osobno przeprowadzono baterię testów neuropsychologicznych, istotną, bo uczestnicy mieli za sobą uszkodzenia mózgu.

Co wyszło

Niepełnosprawność spadła gwałtownie i dalej się obniżała po zabiegu. Wynik WHODAS zmalał z 30,2 punktu (niepełnosprawność łagodna do umiarkowanej) do 19,9 bezpośrednio po zabiegu, a po miesiącu do 5,1, czyli do poziomu odpowiadającego brakowi niepełnosprawności. Efekt bezpośredni był umiarkowany (d = 0,74), ale po miesiącu bardzo duży (d = 2,20), z najsilniejszą poprawą w domenie poznawczej.

Wykres liniowy średniego wyniku niepełnosprawności WHODAS przed zabiegiem, bezpośrednio po i po miesiącu
Niepełnosprawność (WHODAS 2.0) — spadek z 30,2 do 5,1 po miesiącu.

Objawy psychiatryczne zmieniły się w tym samym kierunku i z jeszcze większą siłą. Miesiąc po zabiegu wielkość efektu przekroczyła 2,0 dla wszystkich trzech mierzonych zespołów: PTSD (d = 2,54), depresji (d = 2,80) i lęku (d = 2,13), przy poprawkach na wielokrotne testowanie. To efekty rzędu, jakiego w psychiatrii praktycznie się nie widuje.

Wykres słupkowy wielkości efektu (Cohen d) dla funkcjonowania, PTSD, depresji i lęku miesiąc po zabiegu
Wielkość efektu (Cohen d) miesiąc po zabiegu.

Analizy eksploracyjne dopełniają obrazu. Średnie redukcje objawów sięgały co najmniej 81%, odsetek odpowiedzi klinicznej co najmniej 93%, a remisji co najmniej 83%. Odsetek osób z myślami samobójczymi (pozycja odpowiedniego pytania w MADRS) spadł z 47% przed zabiegiem do 0% bezpośrednio po i 7% po miesiącu. Testy neuropsychologiczne wykazały poprawę szybkości przetwarzania i funkcji wykonawczych bez pogorszenia w żadnej domenie, co jest istotne wobec dawnych obaw o neurotoksyczność ibogainy.

Pod względem bezpieczeństwa nie wystąpiły poważne ani nieoczekiwane zdarzenia niepożądane. Nie odnotowano bradykardii, tachykardii, klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT ani niestabilności hemodynamicznej. U wszystkich uczestników pojawiły się przemijające objawy móżdżkowe (łagodna ataksja, drżenie zamiarowe) ustępujące w ciągu doby. W trakcie doznania część osób leczono objawowo: 40% z powodu bólu głowy, 23% nudności, 10% lęku, 7% nadciśnienia, 3% bezsenności.

Jak to czytać

Wielkości efektu są tu tak duże, że pierwsza reakcja powinna być ostrożna, a nie entuzjastyczna. Efekt d powyżej 2,0 znaczy, że rozkłady wyników przed i po niemal się nie pokrywają. W badaniu bez grupy kontrolnej taka wartość nie mówi jeszcze, ile z poprawy pochodzi z farmakologii ibogainy.

Badanie jest otwarte, jednoramienne, bez randomizacji i bez placebo. Uczestnicy sami zdecydowali się na kosztowną podróż po leczenie, w które wierzyli, więc efekt oczekiwań mógł być bardzo silny. Do tego doszły terapie komplementarne w klinice, których wkładu nie da się oddzielić. Sami autorzy piszą, że nie mogą wykluczyć, iż korzyść wynikała z oczekiwań, a nie z samego protokołu MISTIC.

Autorzy stawiają jednak jeden argument za tym, że efekt nie jest wyłącznie placebo. Wyniki testów neuropsychologicznych, które są względnie odporne na oczekiwania (placebo bywa widoczne w samoocenie, ale nie w obiektywnych wynikach zadań), poprawiły się lub pozostały bez zmian, nigdzie się nie pogarszając. Trudno tłumaczyć trwały wzrost obiektywnej wydajności poznawczej samą wiarą w leczenie. To nie zastępuje grupy kontrolnej, ale osłabia najprostszą interpretację czysto placebo.

Osobno trzeba czytać ramkę bezpieczeństwa. Ibogaina ma udokumentowaną historię śmiertelnych arytmii.

Ibogaina blokuje kanał hERG i wydłuża odstęp QT, co przy pewnych dawkach prowadziło do groźnych arytmii komorowych i zgonów. Do wielu takich przypadków przyczyniły się wysokie dawki, choroby współistniejące, interakcje lekowe i brak monitorowania czynności serca. W tym badaniu ibogainie towarzyszył magnez skracający QT, a zabieg prowadzono pod kontrolą kardiologiczną w warunkach klinicznych. Samodzielne przyjęcie ibogainy poza taką ramą jest ryzykiem dla życia, nie procedurą do odtworzenia w domu.

Dlaczego to ważne

To prawdopodobnie pierwsze badanie sugerujące, że pojedynczy zabieg farmakologiczny poprawia przewlekłą niepełnosprawność związaną z wielokrotnym TBI z ekspozycji bojowych i wybuchowych. Dla grupy, która dziś nie ma zatwierdzonego leczenia i jest obciążona wysokim ryzykiem samobójstwa, nawet wstępny sygnał tej wielkości jest powodem, żeby przejść do prób kontrolowanych. Wyniki wpisują się w szerszy nurt danych o psychodelikach w zaburzeniach psychicznych, w tym w PTSD: MDMA w terapii PTSD (faza 3).

Sylwetka weterana o świcie, wokół głowy miękkie fioletowe smugi światła symbolizujące zmianę świadomości i regenerację
Weterani z bojowym TBI to grupa bez zatwierdzonego leczenia.

Praca stała się też tłem dla przesunięć w polityce i finansowaniu. Po jej publikacji stan Teksas uruchomił dużą inicjatywę badań nad ibogainą, a wokół substancji zawiązały się konsorcja przygotowujące rejestracyjne próby kliniczne. Wartość tego badania nie polega na dowiedzeniu skuteczności, bo bez randomizacji i kontroli kardiologicznego ryzyka nie da się jej dowieść. Polega na pokazaniu, że efekt jest na tyle duży i na tyle bezpiecznie przeprowadzony pod nadzorem, by uzasadnić rygorystyczne badania z prawdziwą grupą porównawczą.