O jakiej pracy mowa

Robin Carhart-Harris i współpracownicy z Imperial College London opublikowali w New England Journal of Medicine (15 kwietnia 2021) wyniki badania, które bezpośrednio porównało psylocybinę z escitalopramem, jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI. Było to pierwsze porównanie tej rangi: substancja psychodeliczna kontra uznany standard farmakologiczny, opublikowane w jednym z najbardziej prestiżowych czasopism medycznych. Badanie prowadził tamtejszy ośrodek badań nad psychodelikami (Centre for Psychedelic Research), a sfinansowała je głównie fundacja charytatywna, bez udziału przemysłu w zbieraniu i analizie danych.

Kontekst jest tu istotny. Większość wcześniejszych badań nad psylocybiną w depresji porównywała ją z placebo albo z dawką śladową, co odpowiadało na pytanie „czy działa", ale nie „czy działa lepiej niż to, co już mamy". Zestawienie z aktywnym, dobrze przebadanym lekiem przesuwało poprzeczkę: chodziło o sprawdzenie, jak psylocybina wypada wobec realnej alternatywy, którą lekarz może dziś zaproponować pacjentowi.

Najważniejsze liczby: 59 pacjentów z długotrwałą depresją, faza 2, podwójnie ślepa próba z randomizacją. Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana w skali QIDS-SR-16 po 6 tygodniach. Różnica między grupami nie była istotna statystycznie (p = 0,17).

Dwa różne sposoby działania na serotoninę

Choć obie interwencje zaczepiają o układ serotoninowy, robią to w przeciwny sposób. Escitalopram jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): blokuje transporter SERT, przez co serotonina dłużej pozostaje w szczelinie synaptycznej. Działa wolno i przewlekle, a pełnię efektu osiąga zwykle po kilku tygodniach codziennego przyjmowania, prawdopodobnie przez stopniową adaptację receptorów i zmiany w plastyczności neuronów. To leczenie podtrzymujące, które trzeba kontynuować, a jego odstawienie często wiąże się z nawrotem.

Psylocybina działa odwrotnie: nie blokuje transportera, lecz pobudza bezpośrednio receptor serotoninowy **5-HT2A**, i to gwałtownie, w trakcie jednej kilkugodzinnej sesji. Z tym pobudzeniem wiąże się przejściowa, intensywna zmiana świadomości oraz, jak się przypuszcza, krótkie okno wzmożonej plastyczności mózgu. Zamiast codziennego, niemal niezauważalnego działania mamy więc dwa silne przeżycia, po których szuka się trwałego efektu. Już samo to zestawienie pokazuje, że porównuje się tu nie dwie odmiany tej samej kuracji, lecz dwie odmienne filozofie leczenia.

Jak zaprojektowano badanie

Do badania włączono 59 osób z długotrwałą depresją o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (rozpoznanie dużego zaburzenia depresyjnego). Średni czas trwania choroby był znaczny: około 22 lat w grupie psylocybiny i 15 lat w grupie escitalopramu. Rekrutacja odbywała się w dużej mierze przez zgłoszenia własne, co później okaże się istotne dla interpretacji.

Kluczem projektu było zaślepienie przez symetrię. Obie grupy przechodziły identyczny scenariusz: dwa „dni dawkowania" z psylocybiną oraz codzienne kapsułki. Różnica tkwiła w dawkach. Grupa psylocybiny dostawała dwie pełne dawki 25 mg w odstępie trzech tygodni i codzienne placebo. Grupa escitalopramu dostawała dwie śladowe dawki 1 mg psylocybiny, uznane za nieaktywne, oraz escitalopram, początkowo 10 mg, a po trzech tygodniach zwiększony do 20 mg na dobę. Wszystkim mówiono, że otrzymają psylocybinę, ale nie ujawniano wielkości dawki.

Grupa psylocybiny Grupa escitalopramu
Sesje psychodeliczne 2 × 25 mg psylocybiny (co 3 tyg.) 2 × 1 mg psylocybiny (aktywne placebo)
Tabletki codzienne Placebo przez 6 tyg. Escitalopram 10, potem 20 mg przez 6 tyg.
Wsparcie psychologiczne Identyczne dla obu grup Identyczne dla obu grup

Obie grupy miały też identyczne wsparcie psychologiczne. Każdym pacjentem opiekowała się dwójka specjalistów zdrowia psychicznego (jeden z nich był psychologiem klinicznym, psychoterapeutą lub psychiatrą), obecnych podczas wszystkich wizyt. Dni dawkowania, w trakcie których pacjent leżał w słuchawkach i z opaską na oczach, prowadzono z pełną opieką, a po nich odbywały się sesje integracyjne. Całość trwała sześć tygodni, a pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w skali samooceny depresji QIDS-SR-16 po tym czasie. Warto dodać, że badanie nie miało osobnej grupy z czystym placebo, co ogranicza wnioski o tym, ile dał każdy z leków z osobna. Bez takiej grupy nie da się rozstrzygnąć, jaką część poprawy w obu ramionach zapewniło samo intensywne wsparcie psychologiczne i oczekiwania, a jaką same substancje.

Co wyszło

W obu grupach objawy depresji wyraźnie się zmniejszyły. Spadek w grupie psylocybiny był liczbowo większy, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej na pierwszorzędowym punkcie końcowym. Z perspektywy formalnej hipotezy badanie nie wykazało, że psylocybina jest skuteczniejsza od escitalopramu.

Miara Psylocybina Escitalopram Istotność
Zmiana QIDS-SR-16 (pierwszorzędowa) −8,0 pkt −6,0 pkt różnica −2,0 (95% CI od −5,0 do 0,9); p = 0,17 (n.i.)
Odpowiedź na leczenie 70% 48% drugorzędowa
Remisja 57% 28% drugorzędowa

Obraz zmienia się dopiero przy miarach drugorzędowych, których było szesnaście. Niemal wszystkie wypadały korzystniej dla psylocybiny, często wyraźnie. Oprócz wyższych odsetków odpowiedzi i remisji, na korzyść psylocybiny przemawiały inne skale depresji (m.in. Becka, Hamiltona, MADRS), nasilenie lęku, dobrostan psychiczny i poczucie rozkwitu, funkcjonowanie w pracy i w relacjach, a także zmniejszenie anhedonii. Ciekawą obserwacją było działanie na emocje: escitalopram wiązał się raczej z ich stłumieniem, podczas gdy pacjenci po psylocybinie zgłaszali większą zdolność do płaczu, współczucia i odczuwania przyjemności.

To rozróżnienie warto rozwinąć, bo dotyka jednego z najczęstszych zarzutów wobec SSRI. Część pacjentów na tych lekach opisuje stan emocjonalnego spłaszczenia: ustępuje rozpacz, ale wraz z nią bledną też pozytywne uczucia i poczucie więzi. Psylocybina w tym badaniu działała w przeciwną stronę, jakby przywracała dostęp do całej palety emocji, zamiast ją wyciszać. Jeśli ta obserwacja potwierdzi się w większych badaniach, może okazać się równie ważna jak sama redukcja punktów na skali, bo opisuje jakościowo inny rodzaj poprawy.

Drugorzędowe wyniki sprzyjające psylocybinie nie pozwalają na mocne wnioski. Autorzy z góry nie zaplanowali korekty na wielokrotne testowanie, dlatego przy szesnastu miarach i tak małej próbie (59 osób) części „korzystnych" różnic należy się spodziewać przez sam przypadek. Są to sygnały do dalszych badań, a nie dowód wyższości.

Jak to czytać

Nagłówki prasowe ogłaszały, że „psylocybina pokonała antydepresant". To nadinterpretacja. Badanie nie było tak zaprojektowane ani wystarczająco duże (underpowered), by udowodnić wyższość psylocybiny. Najuczciwsze podsumowanie brzmi: na głównej, z góry zdefiniowanej mierze obie interwencje działały podobnie, a sygnały z miar drugorzędowych są zachęcające, lecz niejednoznaczne.

Jest też druga strona tej samej ostrożności. Badanie obciążają czynniki, które mogły działać na niekorzyść escitalopramu: sześć tygodni to dla SSRI stosunkowo krótko, bo lek osiąga pełnię działania później, a dołączenie intensywnego wsparcia psychologicznego do obu grup mogło zatrzeć różnice między nimi. Z kolei populacja składała się w dużej mierze z ochotników zainteresowanych psychodelikami, z których wielu wprost wolało psylocybinę, co mogło wpływać na samoocenę objawów. Co więcej, pierwszorzędową miarą była skala samooceny, a więc najbardziej podatna na nastawienie uczestnika, podczas gdy wiele korzystniejszych dla psylocybiny wyników pochodziło właśnie z takich subiektywnych skal.

Co badanie naprawdę wnosi

Wartość tej pracy leży gdzie indziej niż w ogłoszeniu zwycięzcy. Pokazała, że dwie dawki psylocybiny z odpowiednim wsparciem dają efekt co najmniej porównywalny z sześcioma tygodniami codziennego SSRI, przy odmiennym profilu działań i odmiennym przebiegu leczenia. To dużo jak na interwencję sprowadzającą się do dwóch sesji zamiast codziennego leku. Uzasadnia to większe i dłuższe badania fazy 3, w których psylocybinę porówna się ze standardem na odpowiednio licznej próbie, a nie triumfalne ogłoszenia o przełomie.

Warto też docenić sam fakt, że tego typu porównanie ukazało się w New England Journal of Medicine, jednym z najbardziej wymagających czasopism medycznych. Niezależnie od wyniku, samo dopuszczenie psylocybiny do takiego zestawienia jest miarą tego, jak daleko przesunęła się akademicka akceptacja dla badań nad psychodelikami w ciągu dekady.

Praktyczna lekcja dotyczy też tego, jak czytać doniesienia o lekach. Ta sama praca pozwalała napisać dwa skrajnie różne nagłówki: „psylocybina nie pobiła antydepresantu" oraz „psylocybina lepsza w niemal każdej mierze" (gdy patrzeć na drugorzędowe). Oba są technicznie zgodne z danymi, a oba mylą, jeśli wyrwać je z kontekstu. Rzetelny wniosek wymaga rozróżnienia, która miara była zaplanowana jako rozstrzygająca, a które miały charakter eksploracyjny.

Profil działań niepożądanych

Częstość zdarzeń niepożądanych była w obu grupach podobna, a poważnych zdarzeń nie odnotowano w żadnej. Różnił się natomiast ich charakter. W grupie escitalopramu częstsze były nasilony lęk, suchość w ustach, zaburzenia seksualne i osłabienie reaktywności emocjonalnej, czyli typowe dolegliwości związane z SSRI. W grupie psylocybiny dominował przemijający ból głowy pojawiający się w ciągu doby po sesji. Co wymowne, kilkoro pacjentów w grupie escitalopramu przerwało przyjmowanie leku z powodu działań niepożądanych, podczas gdy w grupie psylocybiny nikt nie zrezygnował z drugiej dawki.

Ograniczenia, o których warto pamiętać

  • Mała próba (59 osób) i krótki horyzont obserwacji (6 tygodni).
  • Brak grupy z czystym placebo, więc nie da się oddzielić efektu samych leków od wpływu wsparcia psychologicznego i oczekiwań.
  • Ślepa próba przy psychodeliku jest trudna: większość uczestników i tak domyśla się, w której grupie się znajduje, co może zniekształcać samoocenę.
  • Grupa była stosunkowo jednorodna, zmotywowana i o nasileniu depresji bliższym umiarkowanemu, co ogranicza przenoszenie wyników na ogólną populację oraz na depresję ciężką i lekooporną.
  • Pierwszorzędowa miara opierała się na samoocenie, najbardziej wrażliwej na oczekiwania uczestnika.